胰腺導管腺癌(Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC)是胰腺癌最常見的類型。我國癌癥中心最新統計數據顯示，胰腺癌位居中國城市男性惡性腫瘤發病率的第8位[1]，目前仍然是與癌癥相關死亡的主要原因[1，2]。手術切除是胰腺癌存活的唯一機會，但其早期無癥狀，臨床上發現較晚，85%的PDACs明確診斷時已不可切除[3]，進展快且預后極差。
目前，PDAC是美國第三大癌癥死亡原因。預計到2020年，因PDAC死亡人數將超過乳腺癌、結腸癌和前列腺癌。早期研究已證實胰腺癌與糖尿病相關，新發糖尿病患者罹患PDAC的風險較正常人群約高出8倍[4]。
早期發現PDAC，有可能為患者爭取手術切除的機會，為延長患者的生存提供最好的希望。那么，PDAC是否存在一個從無癥狀的進展期至可檢測期，直到明確診斷均可檢測的指標，持續追蹤該指標，了解PDAC診斷前的持續時間，或許將有助于胰腺癌的早發現早診治，從而改善胰腺癌患者總體生存率。
對于有篩查計劃的腫瘤疾病，可估計診斷前期的持續時間，并計算篩查試驗的敏感性和癌癥的增長率。前列腺癌平均診斷前期為11~12年，乳腺癌3~4年，結腸癌2~6年，肺癌0.5~2.5年。PDAC還沒有一個有效的篩查計劃，目前診查手段無法估計胰腺癌診斷前期的持續時間。
近期發表在gastroenterology的一項大型隊列研究提出空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）水平升高或許可預測胰腺癌診斷前期的持續時間[5]。
來看研究是怎么做的
研究通過追蹤臨床診斷前的PDAC病例組的血糖軌跡，并與一般人群對照明確診斷前FBG升高的持續時間。
FBG升高持續時間定義為出現FBG升高直至明確診斷持續的時間。研究的關鍵在于證明最早出現的FBG升高是由侵襲性腫瘤所導致的，且腫瘤體積是維持血糖升高的必要條件，血糖升高的水平可能與腫瘤體積有關。
研究從明尼蘇達州奧姆斯特德縣的醫學數據庫收集了2000年到2015年確診的PDACs患者219例（未手術171人，手術48人）。羅徹斯特胰腺癌流行病學項目自2009年至2015年間確診的55名胰腺癌患者以及隊列A中接受手術切除PDACs自動進入C組（n=103）。梅奧診所腫瘤登記處從1976年1月1日到2017年1月1日經手術切除活組織檢查確診的423例患者以及隊列A中接受手術切除的103例PDACs直接納入B組（n=526)，記錄腫瘤大小和腫瘤分級。
腫瘤大小最常見的描述方法是根據其最大直徑，前提是假設腫瘤是球形的且在各個方向的生長是均勻的。因此，我們計算了腫瘤的3個維度的最大直徑，腫瘤體積記為(4/3πr1x r2x r3)。與病例組年齡、性別相匹配的正常人群作為對照組，記錄明確診斷為PDAC前60個月的FBG。
PDACs確診前FBG升高持續36至30個月
隊列A中219例患者中有159例(73%)在診斷PDACs前60月平均FBG在3.5±2mmol/l，病例組和對照組在確診之前的60-54月、54-48月、48-42月、42-36月的平均FBG水平無差異（P<0.05)。
在出現FBG升高前的36~30個月病例組平均FBG高于對照組(P<0.05)，在隨后的時間更顯著，直到診斷PDAC。確診前6個月，PDACs病例組的FBG峰值超過糖尿病診斷水平(>126mg/dL)。時間血糖資料顯示，FBG升高首先發生在PDAC診斷前36至30個月，隨著疾病進程，并在診斷前12至6個月超過糖尿病的血糖閾值。
PDAC的FBG升高與腫瘤體積、分化相關
隊列B中526例有466例(90%)在確診PDAC前測量了FBG。腫瘤體積V1<0.5mL和V2介于0.5-1.0mL之間時，病例組和對照組的FBG水平無差異（P<0.05)。
首次FBG水平升高見于腫瘤V3在1.1-2.0mL之間時，隨后逐漸惡化，腫瘤大小加倍。腫瘤V5介于4.1-8.0mL時，病例組的FBG峰值超過糖尿病診斷標準(>126mg/dL)。腫瘤V1<1.0mL時，腫瘤的大小與FBG水平無關（P<0.05)。V2介于1.1-2.0mL之間時(105vs118，P=0.02)，V5介于8.1–16.0mL之間時，CA199>50IU/L，手術vs未手術27%vs75%(P=0.002)和V3在2.1-4.0mL之間，且淋巴結受累，手術vs未手術31%vs53%(P=0.03)均存在FBG升高（詳見圖2），且手術可降低FBG水平。
B組中，腫瘤體積在1.0mL以下，對照組與病例組PDACs患者的平均FBG無明顯差異，FBG升高相關的最小PDAC閾值為1.1-2.0 mL，體積為5.8mL高分化或中分化PDAC的FBG明顯高于體積為1.5mL且低分化的PDAC(P<0.001)。因此，FBG升高程度和體積成正比，腫瘤體積越大，淋巴結轉移率越高，分化越差，生存期越短。
FBG升高程度與腫瘤體積成正比，且手術明顯改善FBG
隊列C組PDACs平均年齡67±11.8歲，50%是女性患者，腫瘤體積中位數為11.5ml(5.4-17.5)。對于體積較大的PDAC患者(>16.1 mL)，病例組和對照組在診斷前48、36個月的平均FBG無差異，明確診斷前36-24月、24-12月和12-0月病例組FBG水平明顯高于對照組。
PDACs體積在8.1-16.0mL之間時，病例組和對照組在診斷前的48-36月，36-24月的平均FBG無差異，明確診斷前24-12月，12-0月病例組的FBG明顯高于對照組。對于體積較小的PDACs患者(<8.1mL)，病例組和對照組在診斷前的48-36月，36-24月，24-12月的平均FBG無差異，診斷前12-0月病例組的FBG明顯高于對照組，且均在術后明顯改善，與腫瘤位置和術式無關，未切除的PDACs與體積大于>16ml且接受手術治療的兩組患者在診斷前36-24月前均出現FBG升高（詳見圖3、圖4)。
C組再次證實FBG水平和體積成正比，腫瘤體積越大，FBG升高越明顯。研究中診斷為大、中或小PDACs的FBG持續時間分別為36~24月、24~12月和12~0月。我們發現，PDAC的FBG升高信號在診斷時最強，在診斷前30至36個月內逐漸減弱，腫瘤體積>1.1mL則出現FBG升高且接受手術切除和未接受手術的FBG水平類似，因此認為PDAC的FBG升高可能由腫瘤侵襲性生長引起，且無論腫瘤位置如何，手術均可降低FBG的升高（詳見圖5）。
總結
綜上所述，研究認為所有病例在診斷PDAC前30至36個月首次發現FBG升高，不管基線有無糖尿病，診斷時有無接受切除術，直到診斷為PDAC，病例組FBG水平較對照組均顯著增加，FBG升高程度和體積成正比，腫瘤體積越大，淋巴結轉移率越高，分化越差，生存期越短，FBG或許為早期發現胰腺癌提供了線索。然而，FBG可能只反映了早期胰腺癌進展過程中代謝紊亂的冰山一角，機制可能與FBG促進葡萄糖驅動下致癌基因KRAS的表達、腫瘤進展過程中的表觀遺傳重組、侵襲性腫瘤的發展、腫瘤與間質相互作用以及遠處轉移有關[6]。
因此，目前研究認為PDAC診斷之前，患者平均經歷36至30個月的FBG升高的癥狀隱匿潛伏期，研究中出現FBG升高的最小腫瘤體積和到明確診斷，腫瘤體積翻了4到5倍。因此早期篩查早期診治為患者提供了最佳的生存機會。
對急性胰腺炎患者，尤其是合并酒精和吸煙相關疾病、膽結石、肥胖癥、糖尿病等胰腺癌危險因素，和（或）難以與自身免疫性胰腺炎、慢性胰腺炎等疾病鑒別診斷時，應對患者密切隨訪，追蹤這些高?；颊叩腇BG水平，聯合腹部CT、MRI等影像學檢查和CA199、CA125、CEA等血清腫瘤標志物檢查，必要時可重復行超聲內鏡下穿刺活檢和(或）PET-CT檢查[7]，可能一定程度上提高胰腺癌早診率，從而改善胰腺癌患者的總體生存率。
